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        射頻消融:非小細胞肺癌治療的新選擇_射頻消融

        作者:admin發布時間:2018-10-13 17:39

        射頻消融:非小細胞肺癌治療的新選擇

        首都醫科大學附屬復興醫院腫瘤科 馮威健 肺癌的發病和死亡率居惡性腫瘤之首,非小細胞肺癌占80%以上,其5年生存率只有15%。手術切除是早期非小細胞肺癌的主要治療手段,I~IIIA期手術5年生存率在67%~19%[1]。約三分之一的病人確診時病期較晚或因并發癥而失去任何手術的機會[2]。這些患者主要選擇單純放射治療或合用化療,I、II期肺癌根治性放療的緩解率為33%~61%,5年生存率為0~42%,復發率卻達6%~70%[3]。晚期患者以化療為主或聯合放療。術前新輔助化療對生存的改善率為12%~15%[4],可見系統化療對早期病變難以奏效。對眾多不能手術切除或放療的病人,有必要選擇替代療法以最大限度地破壞腫瘤組織。 影像引導下經皮射頻消融術(Imaging guided Radiofrequency Ablation,RFA)作為微創治療手段,已被用于包括肝,腎,骨和腎上腺等各種實體腫瘤,并得到臨床研究的高度評價,人們開始認識到射頻消融屬于治愈性手段[5-10]。NCCN2009肝癌臨床實踐指南中已經將消融治療與手術切除并列為可切除性肝癌的治療選擇之一,各種消融療法中以射頻消融最為常用[11]。 近年來,世界各地應用射頻消融治療肺癌的臨床實踐不斷增加,射頻消融用于治療肺腫瘤,是在動物實驗研究之后,2000年用于肺癌臨床,從肺組織結構特點和臨床療效上認識到射頻消融治療肺癌的優勢[12,13]。射頻消融不僅用于局部控制腫瘤,而且被用于緩解全身癥狀。NCCN2009非小細胞肺癌臨床實踐指南中指出對于淋巴結陰性,拒絕手術或不能耐受手術者,特別是孤立的周圍病變≤3cm可選擇射頻消融[14]。本文介紹射頻消融在非小細胞肺癌的應用。 (來源:北京為爾福電子公司) 一、射頻消融的治療技術 射頻消融的基本原理是通過插入到腫瘤內部的電極與體外電極板之間構成電流回路,利用200~500kHz輸出功率10至300W的射頻交變電流,激發腫瘤組織中的離子高速旋轉,摩擦產熱。當腫瘤組織加熱超過50℃5分鐘、70℃以上即刻產生凝固性壞死。由于腫瘤一側電極的電流密度遠遠大于體外電極板,腫瘤內部產生大量的熱能,腫瘤組織因蛋白凝固而死亡。射頻消融通過測溫反饋,使計算機自動控制在最佳溫度50~100℃范圍內,防止組織加熱超過100℃沸騰產氣,超過115℃產生焦化炭化而影響治療。為了使腫瘤組織細胞完全死亡,消融的范圍應該包括臨近腫瘤0.5~1cm的肺組織[15-17]。 射頻消融系統由射頻發生器,腫瘤電極和體外電極板構成,目前有國內外多家型號的設備可供選擇。射頻發生器應具備測溫反饋和計算機自動控制功能。腫瘤電極對于提高療效至關重要,好的腫瘤電極應具備下列特點:(1)配備穿刺引導和支撐系統便于準確命中靶點;(2)多極電極適形釋放功能,可根據腫瘤形狀調節電極的長度達到治療范圍并保護周圍正常組織;(3)具備注射功能可注射鹽水或者藥物以增加療效[18]。 射頻消融主要采用CT影像引導,不僅因為CT具有良好的分辨率和空間顯示功能,較好地引導和監控治療過程,還因為肺腫瘤與周圍含氣肺組織具有一定的對比度。通常采用局部麻醉,穿刺路線的選擇與穿刺活檢術相同,治療中,CT監控到腫瘤周圍的肺組織出現毛玻璃樣改變,即可以結束射頻消融治療[19]。 (來源:北京為爾福電子公司) 二、射頻消融肺癌的實驗研究 1995年Goldberg等首先將射頻用于兔肺的消融實驗,消融后即刻CT顯示為均勻不透明圓形區域,三天后密度進一步增加。病理學上消融中心區為纖維成分,炎癥反應包繞該中心區,顯示為充血和水腫。十天后,中心部密度減低甚至空洞,周圍包繞纖維肉芽組織。由于肺組織的電流阻抗比肝組織高,凝固范圍明顯小于肝,加上正常肺組織阻止熱傳導,形成一定的“保溫效應”,而熱量容易在腫瘤組織內蓄積,提示射頻消融有利于在肺腫瘤發揮作用[12]。核磁共振影像也證實射頻消融肺組織早期中心部為凝固性壞死無血管強化,周圍組織有環形強化。凝固壞死經過數月逐漸吸收消失[20]。射頻消融兔肺的移植性腫瘤,腫瘤壞死率超過95%,但是仍有43%的治療邊緣有腫瘤殘存[21]。當射頻消融到腫瘤邊緣,溫度達到51.4~72.6°C即可以使腫瘤細胞變性壞死,證實射頻治療的效果[22]。FDG-PET檢查顯示治療區域葡萄糖代謝顯著減少,延遲期可以區分周圍肺組織的炎癥反應,提示PET/CT可以用于評價射頻消融的治療效果,建議射頻消融4周后進行代謝學檢查,可以區分腫瘤或炎癥[23]。隨著治療技術的改進和經驗的積累,腫瘤完全消融的幾率不斷增加。 (來源:北京為爾福電子公司) 三、射頻消融治療肺癌的臨床應用 射頻消融治療肺腫瘤是一項臨床應用的新技術,自Dupuy等2000年報告3例肺癌患者射頻消融治療以后,已經有大量文獻報道。 (一) 病例的選擇 射頻消融微創治療最終控制局部腫瘤,主要用于不能手術的患者。射頻消融作為緩解病變的措施:化療前減少腫瘤的負荷;緩解由于腫瘤浸潤生長造成的局部癥狀,如胸痛,胸壁疼痛或呼吸困難;緩解骨轉移的疼痛;腫瘤復發不適合再次放療或手術。 射頻消融治療原發性和轉移性肺癌,最適合腫瘤直徑≤3cm,由于心肺功能差,或有嚴重的合并癥而不能夠手術,或者患者拒絕手術切除。經皮穿刺活檢或經支氣管肺活檢病理學證明為肺癌,包括腺癌,鱗癌,少量小細胞癌。分期包括I~IV各期。有1/3病例射頻消融初治時接受過放療、化療,因治療失敗而選擇射頻消融?;颊邿o凝血功能紊亂和遠處轉移。射頻消融主要針對肺實質內的周圍性腫瘤,對于部分腫瘤接近重要器官如心臟、肺門,仍可以安全地完成治療[24]。隨著治療技術的改進和經驗的積累,對孤立性周圍型肺癌的治療范圍可以考慮增加到5cm[42]。 (二) 射頻消融的實施 肺癌的射頻消融患者主要在局麻下中度鎮靜止痛保持清醒,CT的引導下實施。將消融電極穿刺插入腫瘤中心,根據腫瘤形狀適形釋放微電極。CT確認消融電極的位置,并避免穿入鄰近重要器官。射頻消融的治療過程通常以靶點測溫反饋計算機自動控制,治療功率從低到高,根據腫瘤的大小,治療過程需要10~30分鐘,治療完成后,拔出射頻探針,密切觀察有無氣胸等并發癥。對單發病灶或者多發病灶進行多次重復治療。 (三) 肺癌射頻消融后影像學和病理學變化 肺組織的解剖特征適合消融有效地發揮作用。腫瘤周圍的正常肺組織屬于高電阻抗,肺泡含氣結構具有保溫效應。因此,射頻產生熱能滯留在腫瘤內部促進溫度升高。周圍肺組織內直徑≥3mm的大血管中流動的血液具有降溫散熱效應,射頻消融并不損傷這類血管。而腫瘤邊緣的這類血管由于散熱效應,容易造成腫瘤殘存。 腫瘤消融后即刻CT平掃,消融區為低密度改變,腫瘤周圍組織呈現毛玻璃樣改變,一周后,變得致密呈肺炎樣改變。增強CT治療區域顯示低密度無強化,病灶內有空泡腔。病理表現為射頻熱損傷,肺組織血流量增加而充血,炎性充血、肉芽組織增生,癌細胞死亡,失去生長能力,說明熱能可以有效地消融或毀壞肺癌組[25,26]。消融后2個月強化CT掃描顯示腫瘤無強化區域較原始腫瘤增加50%至一倍。消融后3個月內CT檢查,消融范圍往往超過原有腫瘤,這反映出消融超出腫瘤邊界,到達病變鄰近的正常肺組織。治療后3個月左右該區域應該回縮到原來的大小。但是如果3個月之后消融區域還繼續增加,并且病變出現強化,提示消融不徹底,腫瘤復發[27]。原發性肺癌消融后手術切除標本中,65%~87%的腫瘤細胞死亡,特別是腫瘤≤2cm時,癌細胞更容易達到完全死亡[28]。 (四)射頻消融的療效評估 射頻消融導致腫瘤壞死和炎癥反應,治療范圍往往超過腫瘤本身。影像學上腫瘤范圍短時增大,隨著時間的推移范圍慢慢縮小[29]。由于壞死組織要經過一段時間吸收,甚至一直存在,臨床上難以用手術切除的標準,甚至用放化療的療效標準去評估消融的療效。 消融后幾個月內單靠CT平掃測量密度,很難判定腫瘤否是被完全滅活。常用強化CT,PET/CT或者活檢組織學來評價射頻消融的療效。消融后即刻強化CT顯示消融區域無強化,PET/CT顯示腫瘤消失無代謝(圖1)。腫瘤直徑≤3cm的完全壞死率為69%~100%,腫瘤直徑超過3cm的為23%~39%[30]。FDG-PET/CT檢查,腫瘤直徑≤3.5cm者消融比較徹底,直徑≥3.5cm腫瘤往往有殘留[31]。3個月內細針活檢,腫瘤壞死,玻璃樣變,纖維化瘢痕形成,炎性細胞浸潤[42]。 (五)射頻消融后手術切除的研究 射頻消融后手術切除能夠了解射頻消融是否徹底,可以評估射頻消融范圍。Nguyen等對8例I或II期非小細胞肺癌患者前瞻性研究表明38%的腫瘤被完全消融,87%的腫瘤大部失活[32]。Ambrogi等對9名肺癌CT引導消融,兩周后手術切除病理學顯示完全消融率為67%。完全消融邊緣以外平均8mm仍顯示有消融作用,而周圍肺實質沒有組織學上的改變,證實了射頻消融術的安全性和可控性[28]。 (六)射頻消融治療非小細胞肺癌的效果 利用射頻消融治療肺腫瘤安全和有效,顯示出發展勢頭。Herrera等報告不能手術切除的非小細胞肺癌患者,射頻消融治療有效率為40%,病情穩定占60%,無疾病進展和死亡[33]。Cosmo等報道射頻消融治療肺癌隨訪8個月局部復發率為2.5%[34]。Kotaro等治療99例胸部惡性腫瘤(3例原發和96例轉移),一次治療的完全消融率達到91%。約有9%的腫瘤局部復發或殘留,均接受再次的射頻消融治療[35]。Lee等在CT引導下射頻消融肺癌直徑≤3cm完全壞死率較高,達到完全壞死的患者的平均生存時間較部分壞死者明顯增加(19.7個月比8.7個月)[36]。 射頻消融聯合放療為不能手術患者提供了局部治療機會,增加局部控制率和生存受益。Dupuy等報告了24例I期非小細胞肺癌射頻消融聯合放射治療,50%的病人存活兩年以上,39%存活超過5年[37]。Grieco等射頻消融治療聯合體外放射治療或近距離放療治療I期、II期肺癌,中位生存為19.5個月,1,2和3年生存率分別為87%,70%和57%[38]。對失去手術機會的I期肺癌射頻消融治療的生存率分別為1年78%,3年36%,5年27%,中位生存29個月[39,40]。對于早期肺癌射頻消融治療的生存率可以與常規放射治療相比擬。因此,對不能接受外科手術治療的早期非小細胞肺癌射頻消融可能受益。 (來源:北京為爾福電子公司) 四、肺癌射頻消融的安全性與并發癥 與其他任何內外科治療手段一樣,射頻消融也存在并發癥。射頻消融的并發癥與CT引導下肺活檢相類。最常見的并發癥是氣胸,發生率從15%至45%,需要放置引流管者不超過20%[41]。通常射頻使用15~17G的消融電極針比活檢針稍粗,氣胸發生率并不比肺活檢的35%高。馮威健等應用CT導向裝置輔助射頻消融電極穿刺,一次命中靶點,并發癥較低特別是很少發生氣胸[42]。與射頻消融治療相關的胸腔積液、胸膜炎導致發燒19%[41]。其他罕見并發癥有肺炎,肺膿腫、血痰、肺部出血,急性呼吸窘迫綜合征。預測可能發生的致命性并發癥包括大量的血胸、支氣管胸膜瘺和空氣栓塞,但未見報道。射頻消融術中監測頸動脈超聲,發現有微氣泡形成,特別是腫塊較大,輸出功率較高,延長消融時間更容易發生。但是消融后的CT或MRI檢查并沒有發現臨床異常[43]。治療中控制消融溫度不超過100°C,可以減少氣泡的發生。 五、結語 射頻消融無論單獨應用還是與常規方法相結合,成為失去手術機會腫瘤患者的治療選擇,已經顯示其優勢[44]。手術切除仍然是肺癌的主要治療手段。當腫瘤≤3~5cm,預期能夠得到完全消融的早期非小細胞肺癌,或者生長緩慢的孤立性肺轉移癌,射頻消融可以得到根治性效果。對于較大的腫瘤可行姑息性射頻消融。與手術相比較,消融的優勢包括可以精確控制,完全毀損,反復使用,控制病情和降低死亡率,成本相對較低,方法簡便,甚至還可以門診實施。射頻消融在局部控制腫瘤及緩解全身癥狀方面具有重要的臨床應用價值。今后,需要長期多中心對照試驗研究,確立治療原則,改進技術,監控治療過程,嚴格治療的適應癥,預防并發癥,使射頻消融由替代性手段發展成為標準治療方法。 (來源:北京為爾福電子公司) 參 考 文 獻 [1] Van Rens M, Riviere A B, Elbers H R J, et al. 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