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        肺癌射頻消融治療現狀與進展_射頻消融

        作者:admin發布時間:2018-10-13 18:00

        肺癌射頻消融治療現狀與進展
        來源:中華臨床醫師雜志

        [導讀] 在我國,肺癌占全部惡性腫瘤死亡的22.7%,是惡性腫瘤死亡的首位原因。而該病主要在中老年患者 中發病,這些人往往存在合并癥,不適合常規開胸手術,于是許多新的治療方法應運而生,包括微創外科、CT引導下射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和立體定向 
         

            在我國,肺癌占全部惡性腫瘤死亡的22.7%,是惡性腫瘤死亡的首位原因。而該病主要在中老年患者中發

        病,這些人往往存在合并癥,不適合常規開胸手術,于是許多新的治療方法應運而生,包括微創外科、CT引

        導下射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和立體定向放射治療等。從目前研究的結果看,肺葉切除

        仍然是早期肺癌的標準治療方法。但是對妥協性患者(compromised patients)可以行電視胸腔鏡下的局限

        性切除術(包括肺段切除和楔形切除),而對高風險不能耐受微創手術的患者,RFA和立體定向放射治療是很

        好的選擇,二者究竟孰優孰劣,還需要進行前瞻性研究。RFA作為一種局部微創治療手段,已顯示出良好的療

        效和安全性,日益受到重視。在2009年第45屆美國臨床腫瘤協會年會,美國臨床腫瘤學會(ASCO)及第13屆

        世界肺癌大會(WCLC)上,來自美國、歐洲、日本及中國的肺癌研究者分別報告了RFA治療不能手術切除的早

        期肺癌臨床療效,結果令人鼓舞。

            一、RFA的原理

            RFA是對靶腫瘤施以頻率460~500 kHz的射頻電流,使腫瘤組織內的極性分子處于一種激勵狀態,發生高

        速震蕩摩擦產熱,局部溫度可達60 ℃~120 ℃。腫瘤組織對熱的耐受能力較正常組織差,當組織溫度高于50

        ℃時,即出現凝固性壞死,溫度高于60 ℃時,組織細胞內線粒體、溶酶體、蛋白質和DNA出現不可逆的變性

        ,最終凝固和壞死,同時使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應帶,使之不能繼續向腫瘤供血,并有利于

        防止腫瘤轉移。另外,射頻的熱效應可增強機體的免疫力,從而抑制腫瘤生長。

            由于肺部正常組織可通過肺部大血管的血液循環和呼氣散熱,并且起著絕緣的效果,使能量可以充分集

        中在病變部位,加之肺部腫瘤組織的血流量低,散熱困難,熱量積聚,溫度升高快,成為一個巨大的儲熱庫

        ,因此肺腫瘤非常適合RFA治療,為心肺功能差,不能耐受手術的早期肺癌患者提供了一種新的治療方法。

            二、RFA治療肺癌的基礎研究

            1979年Sugaar等對肺部惡性腫瘤進行RFA治療,發現加熱不僅使腫瘤細胞發生變性壞死,還可使腫瘤的血

        管通透性增強、血細胞滲出,進一步導致血管壁壞死、管腔閉塞;壞死的腫瘤細胞刺激淋巴細胞聚集,增強

        機體免疫系統活性,進一步殺傷機體殘存瘤細胞。Goldberg等于1995年和1996年在兔肺上進行了RFA的實驗研

        究,結果發現RFA治療后發生熱凝固性壞死,周圍組織逐漸出現炎癥反應、水腫、出血;7 d后壞死灶出現纖

        維組織增生;1個月支氣管上皮和肺泡上皮增生,肺泡開始重建;2~3個月增生纖維組織逐漸被吸收,恢復正

        常組織結構。Miao等對兔的VX2肺癌模型進行RFA治療,結果顯示:3個月后對照組所有動物均死亡,RFA治療

        組中4只無瘤生存超過3個月,5只活殺時檢查發現無活力的癌組織,1只RFA治療不完全,其余2只出現局部復

        發和(或)肺轉移,比較兩組3個月生存率,差異有統計學意義。RFA組MRI表現為急性RFA損傷,微血管造影

        顯示癌與鄰近肺組織完全或大部分血供中斷。通過組織學觀察將其損傷分為5個典型的等中心區(圖1),A區

        :針道區;B區:腫瘤凝固壞死區;C區:肺實質凝固區;D區:外周出血區;E區:炎性層區。在RFA治療過程

        中,腫瘤體內出現氣泡影,有學者認為是RFA加熱溫度超過105 ℃時引起細胞的煮沸氣化和碳化的結果。

            三、RFA治療肺癌的臨床研究

            2000年Dupuy等報道3例經皮RFA治療肺部惡性腫瘤病例,揭開了射頻應用于人體治療肺癌的序幕。同年第

        四軍醫大學唐都醫院程慶書等[9]于國內首次報道了CT引導下錨狀電極高溫RFA治療肺部腫瘤患者42例。

            1. 近期療效:RFA對肺癌包括轉移性肺癌(直徑0.3~8 cm,平均<5 cm)的一次完全損毀率為38.00%~

        69.57%,二次完全損毀率為18.75%~25.00%,總損毀率多數超過70.00%;腫瘤縮小率因隨訪的時間不同難以

        統一,多數報道RFA治療3個月后腫瘤不斷縮小直至消失;3~12個月后隨訪患者的腫瘤總緩解率(完全緩解率

        與部分緩解率之和)為65.5%~82.2%,約90%的患者無局部復發;1年隨訪死亡率<10%,死因多為肺外或全身

        播散性疾病,絕大多數與操作技術無關;轉移性肺癌患者的死亡率明顯高于原發性肺癌患者。Steinke等以

        Email問卷方式通過14個國家地區的研究中心,回顧性調查全球范圍內500例近期采用經皮肺部RFA治療肺癌的

        情況,共回收問卷493份,報道2例死亡。RFA治療肺癌開展時間較短,能否提高患者5年生存率,有待今后更

        長時間的隨訪和觀察。

            2. 遠期療效:Hiraki等研究顯示,Ⅰ期非小細胞肺癌RFA后1、2、3年的腫瘤局部控制率分別為72%、63%

        和63%;平均生存時間42個月;1、2、3年的總生存率和癌特異性生存率分別為90%和100%、84%和93%、74%和

        83%。

            Simon等的研究顯示,Ⅰ期非小細胞肺癌RFA后1、2、3、4、5年的生存率分別為78%、57%、36%、27%和

        27%;平均生存時間42個月;1、2、3年的總生存率和癌特異性生存率分別為90%和100%、84%和93%、74%和83%

        。結腸癌肺轉移RFA后1、2、3、4、5年的生存率分別為87%、78%、57%、57%和57%。≤3 cm和>3 cm病灶的1

        、2、3、4、5年腫瘤局部無進展率分別為83%、64%、57%、47%、47%和45%、25%、25%、25%、25%,并且兩組

        間的生存曲線差異有顯著統計學意義。

            一項系統性回顧研究指出,治療Ⅰ期非小細胞肺癌的局部復發率為3.0%~38.1%(平均11.2%),平均疾

        病無進展時間為15.0~26.7個月(平均21個月),1、2、3年生存率分別為63%~85%、55%~65%,15%~46%。

            Lencioni等經皮肺穿刺RFA治療肺癌的前瞻性多中心臨床研究RAPTURE結果顯示:2001年7月至2005年12月

        ,來自歐洲、美國和澳大利亞的7個臨床試驗中心對106例肺癌患者共183個腫瘤進行前瞻性多中心臨床試驗,

        其中33例為非小細胞肺癌,53例為直腸癌肺轉移,20例為其他部位轉移惡性肺癌,所有患者均不適合外科手

        術切除和放、化療治療,故均接受了CT引導下經皮RFA治療,99%的患者均能順利完成操作,無治療相關死亡

        事故,88%的患者出現完全緩解。非小細胞肺癌RFA后1年和2年生存率分別為92%和73%,其中Ⅰ期非小細胞肺

        癌2年生存率高達92%,另外,對于肺轉移癌,RFA也取得了非常好的療效:結直腸癌肺轉移1年和2年生存率分

        別為91%和68%;其他惡性腫瘤肺轉移1年和2年生存率分別為93%和67%。

            在一項對比單純放療與放療聯合RFA針治療24例不能手術的Ⅰ期非小細胞肺癌的研究中:2年和5年的累積

        生存率為50%和39%。研究者認為,當腫瘤放療時,氧在放射破壞DNA并殺死腫瘤細胞方面是不可或缺的,因此

        放療對腫瘤邊緣的富氧細胞非常有效,但是放療對腫瘤中心區的乏氧細胞效果較差,這部分腫瘤細胞通過加

        熱(RFA)可以被殺死,因此二者具有互補作用,RFA聯合放療可以增加治療效果。

            基于以上結果,美國匹茲堡大學醫學中心外科Cackler教授和Abbas教授在2009年JAAPA雜志第一期撰寫了

        題為《RFA是一種可代替肺葉切除術的有效方法》的論文,提出了RFA對于早期不能手術的肺癌,尤其是<5

        cm的腫瘤是一種有效的治療方法。(來源:北京為爾福電子公司

            四、RFA治療肺癌的評價

            1. CT:一般認為近期3個月后復查強化CT在治療部位出現殘留強化灶,低密度周圍環繞不規則強化環,

        則認為治療不滿意,遠期(3~6個月)復查,腫瘤壞死區明顯縮小,其周邊環繞清晰銳利的強化環,表明腫

        瘤無明顯重新生長,則認為RFA治療得當。CT圖像僅能顯示病變的形態學變化,RFA治療后早期肺部腫瘤并不

        能顯著縮小甚至完全消失。因此不能僅憑形態學變化判定RFA療效。

            CT即時改變:治療后即時改變表現為CT值減低,病灶增大,原因在于癌腫組織在加熱過程中產生的微小

        氣泡使原來較均勻的高密度病灶出現蜂窩狀低密度影,周邊還同時出現磨砂玻璃樣反應帶,這是由于加熱后

        正常組織的滲出所致。

            CT的近期改變:RFA后1~3個月內病灶增大,3個月后病灶逐漸縮小,呈低密度改變。如治療病灶沒有明

        顯縮小,增強CT掃描后CT值沒有變化也提示治療有效。如果增強CT掃描CT值增強15 HU,說明局部有殘留,需

        要進行第二次RFA。RFA后約24%~31%的病例可以出現空洞樣改變。建議評估療效以RFA治療后1個月的腫瘤大

        小為基線進行評估。

            2. FDG-PET和PET-CT:RFA治療后腫瘤的形態學變化往往遲于代謝變化,因此FDG-PET比增強CT掃描判定

        療效更為準確。通過比較RFA治療前后腫瘤組織代謝情況的變化,可以準確判斷RFA近期治療效果,為進一步

        的放療或再次RFA治療提供更加精確的治療靶區。

            建議使用實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)評價療效

        (表1):在3個月后的療效評價中以CT最方便實用;1個月內CT評價存在缺陷,因該時期內壞死灶周圍反應性

        充血、纖維組織增生一般還未消失,CT依據病灶的大小及密度的變化難以與殘留或復發腫瘤作鑒別,此時宜

        采用MRI或PET評價。


            3. 腫瘤標記物:細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)

        是肺癌最有診斷價值的腫瘤標記物,其表達水平對肺癌的診斷、監測、治療均有重要參考價值。RFA治療后腫

        瘤標記物水平多有明顯下降,如隨訪過程中腫瘤標記物再次升高,應高度警惕腫瘤復發或轉移的可能,如確

        定為腫瘤局部復發,可再次行RFA治療。

            4. 免疫功能:通過檢測T/B淋巴細胞亞群和NK細胞指標,監測患者在RFA前后免疫功能的變化。

            5. 病理:對RFA治療后的病灶穿刺活檢取得病理學結果,通過腫瘤組織的凋亡和壞死等病理學改變,可

        得到判斷療效的直接證據。

            6. 生活質量:RFA治療后,大部分患者的相關癥狀如咳嗽、疼痛、氣促、疲勞等均減輕,體力狀況(PS

        )評分提高,生存質量明顯改善。

            五、影響RFA治療肺癌的因素

            RFA治療肺癌的療效與組織學類型無關,而與病灶的大小及位置等關系密切。

            1. 大?。褐睆剑? cm,尤其是<3 cm的周圍性腫瘤,一次治療可使癌腫組織完全毀損,效果最佳。對于

        直徑>5 cm的病灶,需采用多針穿刺多層面治療(適形RFA),使凝固壞死區域相互疊加,才有可能使整個病

        灶得到較為徹底的治療。

            2. 位置:周圍型(距離肺門>2 cm)肺癌療效比中心型肺癌好,主要原因是中心型肺癌腫塊位于肺門大

        血管,血流速度較快,帶走大量熱量,造成腫瘤內熱量不易蓄積,難以形成凝固性壞死;其次是中心型肺癌

        腫塊較大,射頻時難以一次全面徹底毀損;再次是部位較深的腫瘤,考慮到操作安全的原因,射頻針刺入深

        度不夠而導致消融不徹底,因此需要配合放療。

            肺轉移瘤多為病灶大小不一的多個轉移瘤,因此只能選擇其中較適合的病灶進行RFA治療。RFA治療僅能

        作為一種減瘤手術,還需要配合全身治療。一般來說一側肺病灶總數<3個并且總直徑<10 cm效果較好,結

        直腸癌的肺轉移瘤治療效果更好。

            3. RFA治療范圍:從臨床治療的角度,腫瘤凝固性壞死灶越多越大越好,因此RFA治療范圍最好超過腫瘤

        邊緣0.5~1 cm,以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分(根治性RFA),使正常肺組織與腫瘤間形成一凝固帶,

        確保無瘤生長區,防止腫瘤復發。

            4. 射頻電極:以前使用的是單電極射頻針,組織壞死區直徑僅為1.6 cm左右,主要用于神經系統疾病和

        心臟傳導通路異常的治療。由于電極針小,遠遠不能滿足腫瘤的RFA。目前應用最多的是錨狀電極和水冷卻電

        極,能產生大約5 cm的凝固性壞死灶,極大地提高了射頻釋放的能量。目前應用較多的是錨狀電極,是將彈

        性良好的多個細針狀電極置于14~19號穿刺針鞘內制成同軸共殼電極,導入腫瘤組織后,通過針柄上的推進

        裝置,將電極推出針殼,展開排成錨狀陣列,從而擴大了消融范圍;錨狀電極針完全釋放直徑達3.5 cm,使

        熱凝固壞死的范圍明顯擴大,能產生3~5 cm的壞死區,5~6 cm的損傷區。傳統電極周圍組織易發生炭化,

        導致阻抗增加,減少了能量向周圍的傳導。然而冷循環電極采用14~18號電極,中空雙腔設計,采用內冷卻

        ,通過電動壓力泵循環冷卻水至針尖,降低針尖溫度,防止針尖附近組織干燥和炭化從而降低阻抗,這樣產

        生了更大、更有效的凝固壞死灶??紤]到患者存在自主呼吸,肺活動度較大,建議選擇錨狀射頻針以便出針

        后固定腫瘤,減少射頻針對肺的副損傷和操作者的輻射。(詳見射頻消融產品 適形消融電極 化學消融電極)

            5. 綜合治療:不能手術切除的局部晚期非小細胞肺癌的標準治療是同步化放療。由于存在放射不敏感或

        放射抗拒的腫瘤細胞,放療往往不能完全殺滅局部腫瘤細胞,而RFA治療是利用高溫毀損局部乏氧腫瘤細胞,

        因此RFA和放療聯合可明顯提高局部控制率。對存在縱隔和遠處轉移的患者需要全身治療,包括化療和靶向治

        療。

            六、RFA治療肺癌的并發癥

            RFA治療肺癌的并發癥分三類:主要并發癥是指需要治療或有不良后果者,如需要胸腔閉式引流的并發癥

        ,次要并發癥是指無需治療或無不良后果,副反應一般指伴隨治療出現的結果,一般經常發生,但很少造成

        實際的損害,主要是疼痛。

            RFA治療肺癌的術中并發癥主要包括氣胸、胸腔積液、發熱、胸痛、咳嗽、咯血等,絕大多數較輕,僅個

        別需特殊處理。在一項系統性回顧研究中,與操作有關的并發癥發生率為15.2%~55.6%,死亡率為0~5.6%。

        最常見的并發癥是氣胸,發生率為4.5%~61.1%,大部分可以自愈,只有3.3%~38.9%(平均11%)需要放置胸

        腔閉式引流。胸膜炎或者少量的胸腔積液低于10%的患者需要胸腔閉式引流。術后常見的并發癥主要是發熱和

        血痰。術后70%的患者發熱,大多為低熱,與腫瘤病灶發生凝固壞死、機體吸收有關。腫瘤病灶較大者,發熱

        較高,但一般不超過39 ℃,應用抗生素后1周左右可降至正常。血痰與穿刺損傷或者治療后組織炎性反應有

        關,可給予止血對癥治療。

            綜上所述,RFA能夠減輕腫瘤負荷,特別是對于高齡早期非小細胞肺癌患者,RFA作為一種局部物理靶向

        治療手段,能夠獲得滿意的局部控制率,為后續的放化療和靶向治療創造有利的條件,有利于提高化放療及

        靶向治療等綜合治療的療效。RFA治療肺癌具有局部微創、安全、可靠、可以重復進行等優點,有望成為不能

        接受手術治療的早期周圍型肺癌的首選治療方法,對于中晚期肺癌,與放化療或靶向治療聯合應用可以提高

        生活質量,延長生存期。但是有必要進行前瞻性隨機臨床研究,比較RFA與其他微創局部治療手段(如立體定

        向放療)對不能耐受手術切除早期肺癌的治療結果。(支修益,劉寶東)

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